TRAMETINIB NOVARTIS 0,05 mg-mL poudre pour solution buvable, boîte de 1 flacon de 90 ml

Tumeurs malignes non cutanées

Sur la base de son mécanisme d'action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles (rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lorsqu'il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n'est nécessaire pour des cancers ayant une mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques prenant du trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients adultes traités par trametinib et en association au dabrafenib. Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (<75 000) n'a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique.

Réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib en association au dabrafenib à la fois chez des patients adultes et pédiatriques (voir la rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques chez les patients pédiatriques, le délai médian de survenue d'une diminution de la FEVG était d'environ 1 mois. Dans les essais cliniques chez les patients adultes, le délai médian de survenue d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des essais cliniques ; la sécurité d'emploi dans cette population n'est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement, un mois après l'instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour  la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques évaluant le trametinib (voir la rubrique Effets indésirables). L'incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles). Chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë. Chez les patients pédiatriques qui ont reçu le trametinib en association au dabrafenib, le délai médian de survenue de la pyrexie était de 1,3 mois.

Le traitement avec le trametinib et le dabrafenib doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38°C (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d'autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarrée à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Modifications de la pression artérielle

Des hypertensions et des hypotensions ont été rapportées dans les essais cliniques avec le trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Dans un essai de phase III chez les patients adultes, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d'une atteinte pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les deux études des patients adultes traités par l'association de trametinib et dabrafenib, 1% des patients ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir la rubrique Effets indésirables).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec une suspicion d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib. Des symptômes tels qu'une vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et d'autres troubles visuels ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib chez l'adulte. Au cours des essais cliniques, des cas d'uvéite et d'iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients adultes et pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib.

Lors des essais cliniques pédiatriques il a été observé que les troubles visuels survenaient bien plus tardivement (délai médian de survenue > 3 mois) que les autres effets indésirables observés lors du traitement par trametinib en association au dabrafenib.

Le trametinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d'emploi du trametinib n'a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l'occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu'une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d'adaptation de posologie du Tableau 4 doivent être suivies (voir la rubrique Posologie et mode d'administration) ;  si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles. Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement.

En cas de survenue d'une occlusion de la veine rétinienne ou d'un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 47 % des patients pédiatriques au cours des essais cliniques quand le trametinib est utilisé en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d'effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être  fatals, ont été rapportés lors de traitement par l'association dabrafenib/trametinib chez les patients adultes. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d'une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients adultes recevant du trametinib. Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée.

Pancréatite

Au cours des essais cliniques chez des patients adultes et pédiatriques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par trametinib  en  association  au  dabrafenib  (voir  la  rubrique Effets indésirables). Une douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée par le dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement après un épisode de pancréatite.

Insuffisance rénale

Des insuffisances rénales ont été identifiées chez moins de 1 % des patients adultes traités par l'association trametinib et dabrafenib. Les cas observés chez les patients adultes étaient généralement associés à une pyrexie et une déshydratation et ont bien répondu à une interruption du traitement et aux mesures générales de prise en charge. Des néphrites granulomateuses ont également été rapportées chez des patients adultes. La créatinine sérique doit être régulièrement surveillée en cours de traitement. Si la créatinine augmente, une interruption de traitement pourra être nécessaire, selon la situation clinique. Le trametinib n'a pas été évalué chez des patients avec une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale). La prudence est recommandée dans cette situation (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Evénements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés chez les patients adultes et pédiatriques avec le trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d'élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Thrombose veineuse profonde (TVP)/ Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Affections gastro intestinales

Des cas de colites et d'entérocolites ont été rapportés chez les patients pédiatriques traités par le trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Des colites et perforations gastro intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients adultes. Le trametinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro intestinale.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdoses ont été signalés chez des patients adultes traités par trametinib en association au dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d'envisager un traitement approprié.

Femmes en âge de procréer/ Fertilité chez les hommes

Avant d'initier le traitement chez des femmes en âge de procréer, une information appropriée sur les méthodes de contraception efficaces doit être donnée. Les femmes en âge de procréer recevant Trametinib 0,05 mg/mL doivent utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible (voir la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l'administration de trametinib et de dabrafenib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.

Excipients

Sulfobutyle bétadex de sodium

Trametinib 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable contient de la cyclodextrine sulfobutyle bétadex de sodium (100 mg/mL.). Les cyclodextrines sont des excipients qui peuvent influencer les propriétés de la substance active et d'autres médicaments. Dans des études pré-cliniques chez l'animal, il y a eu des observations de toxicité rénale et d'ototoxicité chez les animaux ayant reçu des cyclodextrines par voie intraveineuse. Les aspects de sécurité des cyclodextrines ont été pris en compte lors du développement et de l'évaluation de la sécurité du médicament. Les données concernant la sécurité du médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées.

Parahydroxybenzoate de méthyle

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Sodium

Ce médicament contient 1,98 mg de sodium par mL de solution buvable de Trametinib 0,05 mg/mL. Cela équivaut à 4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un adulte à la dose maximale quotidienne de 2 mg (40 mL) de trametinib.

Potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par dose maximale quotidienne, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans potassium ».

Description de certains effets indésirables

Prise de poids

Une prise de poids a été rapportée uniquement dans la population pédiatrique. Elle a été rapportée comme un effet indésirable chez 15 % des patients pédiatriques dont 4,1 % étaient de grade 3, avec un arrêt de traitement chez 1,2 % des patients. Le délai médian de survenue de la prise de poids chez les patients pédiatriques recevant le trametinib en association au dabrafenib était de 3,1 mois. Une augmentation du poids par rapport à la valeur initiale de ≥ 2 catégories de percentiles de l'IMC (indice de masse corporelle) pour l'âge a été observée chez 29,8 % des patients.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques ont été observés chez 29 % des patients pédiatriques. L'événement hémorragique le plus fréquent (épistaxis) a été rapporté chez 17 % des patients pédiatriques. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 et 1,2 % des cas survenus étaient de grade 3. Le délai médian de survenue de l'événement hémorragique chez les patients pédiatriques recevant le trametinib en association au dabrafenib était de 1,9 mois. Des événements hémorragiques, pour certains majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients adultes traités par trametinib en association au dabrafenib.

Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 5,3 % des patients pédiatriques, dont des événements de grade 3 survenus chez < 1 % des patients. Le délai médian de survenue de réduction de la FEVG était d'environ 1 mois. Dans les essais cliniques chez les patients adultes, le délai médian d'apparition d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque ou d'une diminution de la FEVG a été d'environ 2 à 5 mois. Les patients présentant une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l'établissement n'ont pas été inclus dans les essais cliniques avec trametinib. Le trametinib en association au dabrafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles d'affecter la fonction ventriculaire gauche (voir lesrubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients adultes traités par trametinib. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,2 % des patients pédiatriques, dont < 1 % était de grade 3. Dans les essais cliniques chez les patients adultes, un événement de pancréatite est survenue le premier jour de traitement par dabrafenib chez un patient atteint de mélanome métastatique et a récidivé suite à un rechallenge à une posologie réduite. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être investiguée, en incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement après un épisode de pancréatite (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets sur la maturation (sexuelle et squelettique) et le développement

Il n'existe actuellement pas de données sur les effets du traitement par trametinib associé au dabrafenib sur la maturation (sexuelle et squelettique) et le développement des patients pédiatriques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée avec le dabrafenib en association au trametinib.
Une insuffisance rénale due à une azotémie extra-rénale associée à la pyrexie ou à une néphrite granulomateuse s'est révélée peu fréquente chez les patients adultes ; toutefois, le dabrafenib n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale). La prudence est recommandée dans cette situation (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le trametinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir la rubrique Données de sécurité préclinique). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez les humains.

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par le dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par le trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au RCP de Dabrafenib 10 mg comprimé dispersible.

La dose journalière de trametinib ne doit pas dépasser 2 mg.

Chaque mL de la solution reconstituée contient 0,05 mg de trametinib.

Durée du traitement

Le traitement par Trametinib 0,05 mg/mL doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Il existe des données limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans atteints de gliome, par conséquent la poursuite du traitement à l'âge adulte devra être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin.

Omission ou retard d'administration d'une dose

Si une dose de Trametinib 0,05 mg/mL est oubliée, elle ne doit être prise que s'il reste plus de 12 heures avant la prise suivante prévue. Si le patient vomit après avoir pris une dose de Trametinib 0,05 mg/mL, une dose supplémentaire ne doit pas être prise et la prochaine administration doit avoir lieu à la prochaine prise prévue.

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt du traitement (voir tableaux 2 et 3).

Si des toxicités liées au traitement surviennent, alors les posologies de dabrafenib et de trametinib doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées ayant une mutation RAS positive (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie (toxicités principalement liées au trametinib).

Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de survenue de tumeurs cutanées malignes (voir le RCP de Dabrafenib 10 mg comprimés dispersibles).

Tableau 2    Schéma d'adaptation posologique selon le grade des effets indésirables (excepté la pyrexie)

Les recommandations de réductions de doses à environ 75% de la dose recommandée (1er niveau de réduction de dose) et à environ 50% de la dose recommandée (2ème niveau de réduction de dose)  sont présentées dans le Tableau 3.

Tableau 3 Recommandations de réduction de dose en cas d'effets indésirables

Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder la dose recommandée dans le Tableau 1.

Modification de la posologie en cas d'effets indésirables particuliers

Pyrexie

Si la température corporelle du patient est ≥ 38oC, le traitement doit être interrompu. En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d'infection doivent être recherchés et si nécessaire,  les patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le traitement est à reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'appliqueuniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables

Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG)/ Dysfonction ventriculaire gauche
Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue > 10 % et asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise. Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d'un palier et sous surveillance clinique étroite (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche qui ne s'est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine
Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise. Si un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 4 (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 4           Recommandations    d'adaptation    posologique    du    trametinib    en    cas    de décollement de la rétine

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie
Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes  préexistants  incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise.

Uvéite
Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire puis dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune modification de dose de trametinib n'est requise (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées
Les bénéfices et les risques doivent être envisagés avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur maligne non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune modification de dose de trametinib n'est requise voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles issues d'une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact limité de l'insuffisance hépatique modérée à sévère sur l'exposition au trametinib (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'association du trametinib au dabrafenib chez les enfants âgés de moins de 1 an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du dabrafenib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir la rubrique Données de sécurité préclinique).Les données de sécurité à long-terme chez les patients pédiatriques sont actuellement limitées.

Mode d'administration

Voie orale.

Il est recommandé que la reconstitution de la solution buvable soit effectuée par un professionnel de santé (par exemple un pharmacien) avant d'être délivrée au patient. Il est recommandé que le professionnel de santé explique comment administrer la dose quotidienne prescrite de solution buvable avant la première administration.

Trametinib 0,05 mg/mL  doit  être  administré  sans  nourriture,  au  moins  une  heure  avant,  ou  deux heures après un repas. Du lait maternel et/ou infantile peut être donné à la demande si le patient ne peut pas rester à jeun. Une durée de jeune plus courte pourrait réduire la biodisponibilité du trametinib (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour, en utilisant une seringue orale réutilisable. La dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib en comprimés dispersibles.

Si le patient est incapable d'avaler et qu'il a une sonde nasogastrique in situ, la solution buvable de trametinib peut être administré via la sonde. La sonde doit être rincée à l'eau après l'administration de Trametinib 0,05 mg/mL.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, veuillez vous référer au « Guide de reconstitution à destination des personnes en charge du traitement Trametinib en solution buvable ».

Efficacité et sécurité clinique

Population pédiatrique

L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par dabrafenib en association au trametinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans atteints d'un gliome porteur de la mutation BRAF V600 ont été évaluées dans le cadre de l'essai clinique de phase II (EudraCT 2015-004015-20), en ouvert, multicentrique. Les patients atteints de gliome de bas grade (grades 1 et 2 de l'OMS 2016) qui nécessitaient un traitement par voie systémique ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du dabrafenib avec du trametinib ou du carboplatine avec de la vincristine, et des patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire (grades 3 et 4 de l'OMS 2016) ont été recrutés dans un bras unique avec dabrafenib plus trametinib.

Le statut de mutation BRAF a été identifié de manière prospective via un test local ou un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) en laboratoire centralisé lorsqu'un test local n'était pas possible. De plus, un test rétrospectif des échantillons de tumeurs disponibles a été effectué en laboratoire centralisé pour confirmer la mutation BRAF V600E.

La posologie du dabrafenib et du trametinib dans l'essai clinique dépendait de l'âge et du poids, le dabrafenib étant administré par voie orale à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de moins de 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de 12 ans et plus ; le trametinib a été administré par voie orale à 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus. Les doses de dabrafenib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de trametinib à 2 mg une fois par jour. La posologie du carboplatine et la vincristine dépendait de l'âge et de la surface corporelle avec des doses de     175 mg/m² et 1,5 mg/m², respectivement, en perfusions hebdomadaires. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en cure d'induction de 10 semaines suivi de huit cures d'entretien de    6 semaines.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (TRG, somme des réponses complètes/RC et partielles/RP confirmées) par une évaluation indépendante basé sur les critères RANO (2017) pour la cohorte GBG, et RANO (2010) pour la cohorte GHG. L'analyse primaire a été réalisée lorsque tous les patients dans les deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.

Gliome de bas grade pédiatrique (Grades 1 et 2 de l'OMS) porteur de la mutation BRAF

Dans la cohorte des gliomes de bas grade, 110 patients ont été randomisés pour recevoir dabrafenib avec le trametinib (n=73) ou carboplatine plus vincristine (n=37). L'âge médian était de 9,5 ans, avec 34 patients (30,9 %) âgés de 12 mois  à  < 6 ans,  36 patients  (32,7 %)  âgés  de  6 à  < 12 ans  et  40 patients (36,4 %) âgés de 12 à < 18 ans ; 60 % étaient de sexe féminin. La majorité des patients (80 %) avait un gliome de grade 1 au diagnostic initial. Les pathologies les plus fréquentes étaient l'astrocytome pilocystique (30,9 %), le gangliome (27,3 %) et le GBG sans indication (18,2 %). Des sites métastatiques étaient présents chez 9 patients (8,2 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 91 patients (82,7 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 28 patients (25,5 %). L'utilisation  de  corticostéroïdes  par  voie  systémique  a  été  rapporté  chez  37 patients (33,6 %).

Le TRG dans le bras dabrafenib plus trametinib a montré une amélioration statistiquement  significative par rapport au bras carboplatine plus vincristine (Tableau 6).

Lors de l'analyse principale, conduite après que tous les patients aient terminé 32 semaines de traitement ou aient arrêté le traitement prématurément, les données de survie globale (SG) étaient encore immatures (un décès a été rapporté dans le bras carboplatine plus vincristine (C+V)).

Tableau 5         Réponse et survie sans progression dans l'étude G2201 (cohorte GBG)

Figure 1           Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression pour l'étude G2201 (cohorte GBG)

Gliome de haut grade pédiatrique (Grades 3 et 4 de l'OMS) porteur de la mutation BRAF

Dans la cohorte simple bras pour les gliomes de haut grade, 41 patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire ont été recrutés et traités par dabrafenib plus trametinib pendant une durée médiane de 72,7 semaines. L'âge médian était de 13,0 ans, avec 5 patients (12,2 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 10 patients (24,4 %) âgés de 6 à < 12 ans et 26 patients (63,4 %) âgés de 12 à < 18 ans ; 56 % étaient de sexe féminin. Le grade histologique au diagnostic initial était un grade 4 pour 20 patients (48,8 %), un grade 3 pour 13 patients (31,7 %), un grade 2 pour 4 patients (9,8 %), un grade 1 pour 3 patients (7,3 %) et le grade était manquant pour 1 patient (2,4 %). Les pathologies les plus fréquentes étaient le glioblastome multiforme (31,7 %), le xanthoastrocytome anaplasique pléomorphe (14,6 %), le GHG sans indication (9,8 %) et le xanthoastrocytome pléomorphe (9,8 %).

Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 40 patients (97,6 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 24 patients (58,5 %). Une chimiothérapie antinéoplasique antérieure a été rapportée chez 33 patients (80,5 %). Une radiothérapie antérieure a été rapportée chez 37 patients (90,2 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant le traitement a été rapportée chez 20 patients (48,8 %).

Le TRG dans cette cohorte était de 56,1 % (23/41), avec un IC à 95 % (39,7 - 71,5 %) : RC chez 12 patients et RP chez 11 patients (26,8 %). La durée de réponse médiane (DDR) était de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6 - NE), avec 15 patients (65,2 %) censurés au moment de l'analyse principale.

Élimination

La demi vie terminale du trametinib après  administration  d'une  dose  unique  est  de  127 heures (5,3 jours). La clairance apparente du trametinib chez les patients adultes était 5,07 L /h (CV de 25 %).

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de trametinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi vie d'élimination. Les substances liées au trametinib étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une moindre mesure dans l'urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que composé parent dans les urines.

Interactions médicamenteuses

Effets du trametinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments : les données in vitro et in vivo suggèrent qu'il est peu probable que le trametinib affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments. Sur la base d'études in vitro, le trametinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le trametinib s'est avéré être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et inductrices in vitro, trametinib n'est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs, bien qu'une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au niveau intestinal (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets des autres médicaments sur le trametinib : les données in vivo et in vitro suggèrent qu'il est peu probable que la pharmacocinétique du trametinib soit affectée par d'autres médicaments. Le trametinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Trametinib est un substrat de BSEP et du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Bien qu'il soit peu probable que l'exposition au trametinib soit affectée par l'inhibition de BSEP, une augmentation des taux de trametinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp hépatique ne peut être exclue (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets du trametinib sur d'autres médicaments : l'effet d'une dose répétée de trametinib sur l'état d'équilibre pharmacocinétique de contraceptifs oraux combinés, norethistérone et ethinylestradiol, a été évalué dans une étude clinique comprenant 19 patientes avec des tumeurs solides. L'exposition à la norethistérone a été augmentée de 20% et celle à l'ethinylestradiol est restée similaire lorsqu'ils étaient administrés concomitamment au trametinib. Sur la base de ces résultats, aucune perte d'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue lorsqu'ils sont administrés concomitamment au trametinib.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de la population et les données issues d'une étude clinique de pharmacologie chez des patients adultes ayant une fonction hépatique normale ou une élévation légère, modérée ou sévère des taux de bilirubine et/ou d'ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) indiquent que la fonction hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du trametinib.

Insuffisance rénale

Il est peu probable que l'insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du trametinib du fait de la faible élimination rénale du trametinib. La pharmacocinétique du trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients adultes qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients adultes qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les essais cliniques avec le trametinib. L'insuffisance rénale  légère  à  modérée  n'a  pas  d'effet  sur  l'exposition  au  trametinib (< 6 %). Aucune donnée n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Origine ethnique

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de la race sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib dans la mesure où l'expérience clinique est limitée aux patients caucasiens.

Genre

Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population chez les patients adultes et pédiatriques, il a été constaté que le sexe influençait la clairance orale du trametinib. Bien qu'il soit prévu que les patientes soient plus exposées que les patients masculins, ces différences sont peu susceptibles d'être cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n'est justifié.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Poudre pour solution buvable.

Poudre blanche ou blanchâtre.